各論1 様々な臨床病態とフレイルの関連 1. 生活習慣病の管理とフレイル
公開月：2021年9月
川崎医科大学総合老年医学 主任教授
杉本 研
1：はじめに
フレイルと生活習慣病の関係については、2018年に発表されたフレイル診療ガイドにおいて高血圧、糖尿病などを中心にまとめられている。高血圧ではフレイルの有無が治療目標に影響するため、また糖尿病ではフレイルの有無が予後悪化に影響するため、特に高齢者において生活習慣病におけるフレイルの同定は不可欠である。また肥満においてはサルコペニアとの合併、すなわちサルコペニア肥満の同定がその管理や予後と関連するため、必要である。
本項では、フレイルと生活習慣病、特に高血圧、糖尿病、肥満との関連についてこれまでの知見を元に概説する。
2：高血圧とフレイル
高血圧とフレイルとの直接的な関連については、24時間自由行動下血圧（ABPM）がフレイルで高いとする報告、逆にフレイルで平均血圧が低いとする報告などがあり、一定の見解がない。日本で行われたJ-SHIPP研究において、シンプルフレイルスコア（握力低下とバランス機能低下の有無により0点（=両方なし）、1点（=どちらかあり）、2点（=両方あり）でスコア化）で判定したフレイルと収縮期血圧、脈圧、脈波伝播速度（PWV）は正に相関し、高血圧症例ではフレイルと頭部MRIにおける白質病変、尿蛋白との関連が強いことが示されている1)。以上から、フレイルは高血圧自体というより、高血圧性臓器障害の進展に影響する可能性がある。
フレイルが降圧薬の治療効果に影響するかを検証した大規模臨床試験として、HYVETとSPRINTが知られている。80歳以上を対象に、利尿薬ベースの降圧治療が脳卒中及び心不全の発症が抑制し、全死亡及び心血管病による死亡を抑制することを示したHYVETにおいて、フレイルをベースラインで評価した2,656例を対象としたサブ解析では、降圧薬治療による脳卒中、心血管病予防効果は、フレイルの程度に関係なく認められた2)。心血管病リスクを有する50歳以上を対象としたSPRINTは、標準治療（目標収縮期血圧＜140mmHg）よりも強化治療（目標収縮期血圧＜120mmHg）が心血管イベント、心血管死のリスク及び全死亡リスクを低下させたが、同研究対象集団の75歳以上かつベースラインでフレイル評価をしている者を対象としたサブ解析においては、強化療法による予後改善効果はフレイルの程度に関係なく認められた3)。ただし、両試験ではFrailty Indexによりフレイル評価を行っており、CHS基準によるフレイル評価との比較は困難であること、またこれらのランダム化比較試験（RCT）では糖尿病（HYVETでは糖尿病有病率は7%弱）、脳卒中既往者、認知症、施設入所者は除外されており、CHS基準でフレイルと判定されるような集団はほとんど含まれていないことを考慮する必要がある。実際に60歳以上の糖尿病患者を対象にフレイルとベースラインの血圧と総死亡、心血管イベント発症の関係を14年間追跡したコホート研究では、非フレイル群（身体機能に関する質問票で評価）では収縮期血圧160mmHg以上群で140mmHg未満群、140-160mmHg群に比し有意に総死亡、心血管イベントの発症が多かったが、フレイル群では収縮期血圧160mmHg以上群で最もイベント発症が少なかった4)。さらにRCTという選択バイアスを考えると、HYVETとSPRINTの結果を安易にリアルワールドの高齢高血圧患者に適応するのは危険である。
一方、フレイルや要介護の患者への降圧療法と予後の関連については、RCTを行うことが困難であるため観察研究の結果を参考にするしかない。これまでに行われた介護施設入所者や超高齢者を対象に血圧と予後との関連をみた観察研究の結果は、概ね一貫している。フランスの80歳以上の介護施設入所者を対象にした観察研究では、降圧薬を2剤以上内服し、かつ収縮期血圧130mmHg未満の参加者は、それ以外に比べて生命予後が悪いことが報告されている5)。同様に、地域在住高齢者を対象とした健康長寿研究（SONIC）においても、80±1歳で降圧薬を内服している群では収縮期血圧が低いことがフレイルと関連していたが、降圧薬非服用群や70±1歳ではその関連がなかったことが示されている6)。以上から、介護施設入所者や超高齢者への降圧治療は、予後をかえって悪化させる場合があることに留意する必要がある。
3：フレイルを考慮した高血圧管理
以上の知見を踏まえ、国内外の高血圧治療ガイドラインの内容がフレイルを考慮した記載に順次改定されてきた。2017年に米国心臓協会と心臓病学会（AHA/ACC）を中心とした委員会から発表されたガイドラインでは、前述のSPRINTの結果も考慮し65歳以上の高齢者では収縮期血圧130mmHg未満を降圧目標としているが、その対象は施設に入所していない歩行可能な地域高齢者としている。フレイルや要介護高齢者を意識した推奨として「併存症が多く余命が限定的な高齢高血圧患者に対しては、臨床判断、患者希望、チームによるリスク/ベネフィットの判断により降圧療法の程度や降圧薬の選択を決定すべきである」と記載されている7)。2018年に発表の欧州高血圧学会/心臓病学会（ESH/ESC）ガイドラインでは、60歳以上高齢者の降圧目標を収縮期130-139mmHgとしているが、その対象は高齢者対象のRCTに参加できるレベルの比較的健常な非介護者を想定している8)。本邦の高血圧治療ガイドライン2019では、自力で外来通院可能な健康状態にある高齢者の降圧目標は、65-74歳は130/80mmHg未満、75歳以上は140/90mmHg未満を原則とするが、個別に判断する対象として自力での外来通院不能（フレイル、認知症、要介護、エンドオブライフを含む）な症例を挙げている。
4：糖尿病とフレイル
糖尿病とフレイルは互いに影響し、悪循環を形成することが知られている。身体的フレイルの主たる構成要素であるサルコペニアも、糖代謝の重要なターゲットである骨格筋の疾患であるため、高血糖や炎症、インスリン分泌不全やインスリン抵抗性を介して糖尿病と互いに悪循環を形成する（図1）9)。そのため糖尿病患者では年齢にかかわらずフレイルやサルコペニアを早期に同定し、それに応じた対策を講じることが求められる。フレイル診療ガイド201810)においては、糖尿病とフレイルとの関係について3つのClinical Question（CQ）が記載されている。
（Landi F, et al, 20139)より著者作成）
1．フレイルは糖尿病と関連するか?
60歳以上の非施設入所者の前向きコホート研究や横断研究において、3.5年の観察期間中に糖尿病はフレイルの新規発生を増加させた（オッズ比2.18）11)。65歳以上を対象とした前向き研究では、特に大血管症の合併例において糖尿病はプレフレイルからフレイルへの進展のリスクであり（オッズ比1.84）、この関連は不適切なライフスタイル、腹部肥満、血糖や脂質のコントロール不良を介したものであり、一方で適切な食事療法はリスクの低減に関与していた12)。一方、84－95歳の地域高齢女性を対象に75gブドウ糖負荷試験を行った検討において、フレイルの頻度は12%であったが、新たに25%が糖尿病型と診断され、フレイルでは負荷後2時間の血糖が非フレイル、プレフレイルに比し有意に高値であった13)。一般高齢者を対象とした4.4年間の前向きコホート研究において、フレイル（オッズ比1.87）、プレフレイル（オッズ比1.60）ともに2型糖尿病の発症リスクであった14)。以上から、糖尿病とフレイルは相互に影響し、悪循環を形成していることが臨床的にも捉えられる。
血糖コントロールとフレイルに関して、横断研究ではHbA1c 6.0%未満の群に比しHbA1c 6.5%以上の群でフレイルの頻度が高かった15)。縦断研究では、ベースラインでHbA1c 5.5%未満の群に比べHbA1c 8%以上の群ではフレイルの頻度は3.3倍であった（BMI、血中サイトカイン（IL-6）濃度、併発症で補正後）16)。糖尿病患者を対象に血糖コントロール状態が将来のフレイル発生に関連するかを検討した前向きのコホート研究では、血糖コントロール状態とフレイル発生の間にU字型の関連、すなわちHbA1c 7.6%で最もフレイルの出現が少なく、HbA1c 8.2%以上では1.30倍、HbA1c 6.9%未満では1.41倍とフレイルの発生が多かった17)。このことから、糖尿病患者ではHbA1c高値とともに低値もフレイルのリスクとなることがわかる。その理由について、後述する低血糖が関与している可能性に加え、糖尿病患者に対して推奨されている摂取エネルギー量が高齢者として十分ではない可能性がある。日本人高齢2型糖尿病患者を対象とした横断研究においても、HbA1c低値が血清アルブミン濃度低値やHDLコレステロール低値とともにフレイルと関連することが報告されている18)。
以上から、「フレイルは糖尿病と関連するのか?」というCQに対しては、1.糖尿病はフレイル発症リスクを増加させるとともにフレイルが糖尿病の発症リスクを増加させる、2.高血糖のみならず、糖尿病患者でのHbA1c低値はフレイル発症のリスクとなる可能性がある、と記載されている。
2．低血糖はフレイルのリスクを上昇させるか?
前項でHbA1c低値とフレイルの関連については述べたが、低血糖自体とフレイルの関係については、身体機能低下との関連を示す報告は多いが、フレイルをアウトカムとしたものは少ない。米国の36万人を対象とした後ろ向きコホート研究では、低血糖経験者では低血糖非経験者と比較し、転倒関連の骨折リスクが有意に高かった（ハザード比1.70）19)。最近発表されたフレイルをアウトカムとした報告として、3年以内に糖尿病と診断され、少なくとも1回以上の低血糖を経験した非フレイル患者（FRAILスケールで判定）と低血糖経験なしの非フレイル患者との間でフレイル発生を前向きに比較した検討（平均65.9歳、2.68年追跡）では、低血糖経験非フレイル患者で低血糖非経験者と比較し有意にフレイル発生（ハザード比1.44）が多く、死亡とも関連していた20)。以上から、低血糖自体もフレイルのリスクとなると考えられるが、まだエビデンスが十分とは言えない。
3．糖尿病にフレイルが合併すると予後に影響するか?
地域住民コホートの2型糖尿病者を対象とした検討では、フレイル（Frailty Indexで評価）があるとその後の死亡（ハザード比1.82）や身体機能障害発生（ハザード比1.64）のリスクが大であった21)。50万人を超える2型糖尿病患者を対象にした長期縦断コホート研究（平均56.4歳）において、FRAILにより評価したプレフレイル群（21.9%）、フレイル群（0.3%）はともに追跡期間中（3.14年）の死亡、心血管イベント、入院の発生が非フレイル群に比し有意に多かった22)。フレイルから要介護の間と考えられる施設入所が適格な糖尿病患者に対する血糖コントロール状態と身体機能障害発生との関係をみた縦断調査では、HbA1c 7.0－7.9%の群に比べてHbA1c 8.0－8.9%の群のほうが2年後の身体機能障害発生、または死亡リスクが有意に低く、HbA1c 7%未満の群で最も予後が悪かった23)。
以上から、糖尿病とフレイルの合併は予後をさらに悪化させる一方、高血圧の項でも述べたように血糖管理を厳格にすると予後が悪化する可能性があるため、高齢糖尿病患者に対するフレイル評価がいかに重要であるかがわかる。
5：フレイルを考慮した糖尿病管理
1．フレイルを考慮した食事・運動療法
フレイル、特に身体的フレイルの予防または治療として、運動（レジスタンス運動等）と栄養補充（たんぱく質摂取等）の有用性はほぼ確立されつつあり、一方で糖尿病管理においてもレジスタンス運動の有用性はすでに知られていることから、フレイル合併糖尿病または高齢者糖尿病のフレイル予防に対しても、運動や栄養管理が有用であると推察される。ここ数年の研究から高齢者の適正BMIが中高年期までと異なり高めであること、またBMIが低いと摂取エネルギーが低いことが明らかとなり、特に75歳以上の高齢者ではフレイルのリスクが高いことから標準体重ではなくBMIを高めに設定した目標体重を用いることが糖尿病診療ガイドライン2019において示された24)。身体活動レベルと病態によるエネルギー係数についても、これまでよりワンランクあげられ普通の労作（座位中心だが通勤・家事・軽い運動を含む）の場合は30－35とされた。このことにより、フレイルを考慮した場合の総エネルギー摂取量はこれまでより多くなったことは、前述したフレイルと血糖コントロール状態との関係におけるU字型現象の解消につながることが期待される。
高齢糖尿病患者を対象にフレイル予防を考慮した運動または栄養管理の有用性を検討したエビデンスレベルの高い報告はまだみられない。平均64歳の2型糖尿病男性を対象に、食後45分以降に安静、低強度運動（3Metsまでの運動）、中強度運動（6Metsまでの運動）の3パターンを3日毎のクロスオーバーで行い、血糖とインスリン濃度の変化をみた検討では、運動強度が大きいほど血糖降下効果が高くインスリン分泌が抑えられたこと25)や、肉料理、魚料理を米飯の15分以上前に喫食した場合は、米飯を先に喫食した場合より食後血糖上昇が抑制されたこと26)が示されており、フレイル予防を意識することがそのまま血糖コントロール改善に寄与する可能性がある。
2．フレイルに適した糖尿病治療薬
前述のように運動療法の有用性は知られているものの、実際に行う際には運動療法に対するモチベーションの維持や併発疾患との関係から継続が難しいことが多い。そのため、フレイル予防のための薬物治療に対する期待は大きい。しかし、フレイル予防の観点から糖尿病治療薬の有用性を示した報告はまだ少ない。65歳以上の男性を対象とし前向きに四肢筋量の変化を追跡した検討では、糖尿病患者のうちインスリン感受性改善薬（チアゾリジン誘導体とビグアナイド）以外を使用していた群において四肢筋量が3.5年で4.4%低下したのに対し、インスリン感受性改善薬を使用していた群では1.8%の低下であった27)。また、平均年齢78.5歳の縦断調査では、インスリン感受性改善薬使用糖尿病患者の歩行速度低下度は非糖尿病患者と変わらなかったが、インスリン感受性非使用糖尿病患者では有意に歩行速度が低下していた28)。これらの検討はRCTではないものの、インスリン感受性改善薬が身体的フレイルの進行を抑制する可能性を示すものである。
3．フレイル合併糖尿病患者の治療アルゴリズム
2017年に国際フレイリティ・サルコペニア研究会議（ICFSR）など3団体から発表されたフレイル合併糖尿病患者に対する血糖管理のための治療アルゴリズム（図2）29)では、70歳以上の糖尿病患者はフレイル、筋力・バランス機能低下、歩行速度低下の有無を評価し、フレイルと判断された場合は前述のエビデンスが考慮され、腎機能低下（eGFR30未満）でなければビグアナイド薬とDPP-4阻害薬を第1選択薬とし、第2選択薬は持効型インスリンとしており、治療の簡略化、低血糖への配慮、糖尿病関連要因による不必要な入院を避ける（不動によるフレイル進行抑制）ことを推奨している。このアルゴリズムをそのまま本邦で適応できるかについては議論の余地があるが、参照できる部分は多い。
（Sinclair AJ, et al, 201829)より著者作成）
6：サルコペニア肥満
高齢化で肥満者が増加していることも問題となっているが、肥満にサルコペニアが合併する、いわゆるサルコペニア肥満は、それぞれ単独の場合に比べ予後が悪いことから注意が必要な病態である。体重増加によりサルコペニアが誘導される理由として、炎症性サイトカインの増加や酸化ストレス、これらに伴うインスリン抵抗性が挙げられ、それらにより筋同化作用の減弱、筋異化作用の亢進、ミトコンドリア機能低下などが生じ、サルコペニアが誘導される30)。BMI30kg/m2以上と握力低下で定義したサルコペニア肥満者の血清CRP、IL-6が高値であることが、欧米の研究で示されている31)。ベースラインで心血管病の既往のない65歳以上の高齢者を対象に8年間追跡した検討では、筋量、筋力で定義したサルコペニアとウエスト周囲径で定義したサルコペニア肥満は、肥満単独やサルコペニア単独と比較し、心血管病発症リスクが高かった（23%増加）32)。サルコペニア肥満は対照と比較し転倒や要介護状態を生じやすく、そのリスクは肥満単独やサルコペニア単独より高かったことが米国の検討で示されている33)。65歳以上を対象とした日本の検討では、うつ傾向、重度うつともに、サルコペニア肥満においてサルコペニアのみ、肥満のみより有意に高率であった34)。
サルコペニア肥満の定義は様々であるが、以上のようにサルコペニア肥満は身体機能低下や転倒、要介護、心血管病発症と関連するだけでなく、精神状態や情緒にも関連するため、その同定が重要であり、早期介入が必要な病態であることがわかる。
肥満高齢者に対する減量においては、非高齢者と同様にカロリー制限が必要で、減量により身体機能の改善につながることが示されている35)。しかし、カロリー制限だけを行うと脂肪量の減少だけでなく除脂肪量、すなわち筋肉量も減少するため、カロリー制限とともに適切な運動療法を併用するのが良いとされている36)。
身体的フレイルを呈する肥満高齢者を対象に半年間のカロリー制限を行った検討では、体重は10.1kg、脂肪量は3.2kg、四肢筋量は1.9kg減少したが、身体機能の低下はみられなかった37)。サルコペニア肥満の高齢女性を対象に低たんぱく質低カロリー食（0.8g/kg/日）と高たんぱく質低カロリー食（1.2g/kg/日）の3ヶ月間の介入効果を比較した研究では、体重は両群で減少したが、筋肉量は低たんぱく食群で低下した一方で、高たんぱく食群では増加した38)。70歳以上のサルコペニア肥満女性を対象に、運動とアミノ酸を中心とした栄養補充の3ヶ月間の効果を比較した日本の研究では、運動と栄養補充の併用群で対照群に比べ有意な体脂肪量の減少と歩行速度の増加がみられた39)。以上からサルコペニア肥満の予防にはエネルギー制限と充分なたんぱく質の摂取を行い、レジスタンス運動を行うことが推奨される。
7：おわりに
本邦の超高齢化に伴い生活習慣病患者も高齢化しているため、フレイルを考慮することなく生活習慣病患者を診ることはできない状況にある。そのためには生活習慣病とフレイルとの関係を十分に理解するとともに、フレイルの観点からみた管理・治療に関する知識を持つことが必要である。高齢生活習慣病患者の健康寿命を改善するためには、心血管病予防に加えフレイルを早期に同定し介入を行うことが求められるが、有効な管理法や介入の確立のためには、さらなる研究成果が必要である。
文献
プロフィール
- 杉本 研（すぎもと けん）
- 川崎医科大学総合老年医学 主任教授
- 最終学歴
- 1996年 大阪大学医学部卒
- 主な職歴
- 1996年 大阪大学医学部第4内科非常勤医員 1997年 桜橋渡辺病院循環器内科医員 2000年 大阪大学医学系研究科加齢医学大学院生 2004年 米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校医療センター ポスドク 2007年 大阪大学医学部老年・腎臓内科学特任助教 2008年 同・助教 2013年 同・講師 2015年 大阪大学医学部老年・総合内科学講師 2020年 川崎医科大学総合老年医学主任教授 現在に至る
- 所属学会
- 日本内科学会（認定医、総合内科専門医、指導医）、日本糖尿病学会（専門医）、日本老年医学会（専門医、指導医、幹事）、日本高血圧学会（専門医、指導医）、日本サルコペニア・フレイル学会（監事）、日本プライマリケア連合学会（認定医）、日本臨床栄養学会（評議員）、高齢者栄養療法認定医、日本旅行医学会（認定医）