各論2 基礎研究からの最新知見 1. メカニズムから解き明かすサルコペニアの病態

公開月：2021年9月

東京都健康長寿医療センター 老年病態研究チーム
大村　卓也
東京都健康長寿医療センター 副所長
重本　和宏

1：老化研究におけるサルコペニアの重要性

　高齢者が健康で自立した生活を過ごすためには、身体機能と認知機能を維持していくことが必須になる。フレイルは、加齢に伴う様々な機能変化や予備能力低下によって健康障害に対する脆弱性が亢進した状態と理解されており、適切な介入によって改善が期待出来る¹⁾。フレイルの診断基準として、Friedらが身体機能の5つの要素に注目して提唱したCardiovascular Health Study Index（CHS基準）が広く知られているが^2、3)、この基準には、精神・心理的要素（認知症、うつなど）や社会的要素（閉じこもり、孤立など）の項目は含まれていない。近年、フレイルは精神・心理的フレイルや社会的フレイルも含んだ概念として捉えられつつある^4、5)。

　身体的フレイルの中核となるのが、サルコペニアである。サルコペニアは2016年に国際疾病分類（ICD-10）に登録され、疾患として認識されるようになり、有効な早期診断・治療法・予防法の確立が課題となっている。体内のたんぱく質のおよそ45－60%は骨格筋に存在する^6、7)。筋の肥大や萎縮は、筋構成たんぱく質の合成と分解のバランスに依存しており、骨格筋でたんぱく質のターンオーバーが正常に制御されることは、筋の恒常性維持に必須である。サルコペニアの病態を理解するには、筋におけるたんぱく質の制御機構を理解する必要がある。また、筋たんぱく質の変化によって生じる骨格筋の質の変化も注目されている。本稿では最新の筋研究の成果をもとに、サルコペニアの病態を概説する（図）。

2：骨格筋におけるたんぱく質の代謝

　骨格筋の可塑性は高い。運動、その運動を行うのに必要なエネルギー、遺伝的要素に基づく運動に対する筋の反応性、などの影響を受けながら、筋組織は常に変化している⁸⁾。健常人における筋たんぱく質は1日に最大で1.2%程度入れ替わり、合成と分解のバランスが一致した動的平衡を保っている⁹⁾。飢餓状態では分解が合成を上回り、食事摂取によって合成が分解を上回る。運動によって合成と分解はともに増加するが、その運動を行うのに必要な栄養が補充された場合、筋のたんぱく質は増加し筋は肥大する¹⁰⁾。

　骨格筋におけるたんぱく質の合成を測定する方法として、同位体標識アミノ酸を用いたたんぱく質動態の測定法があるが、この方法では管理された実験室内で測定する必要があるため、短期的な動態しか観察することが出来なかった⁹⁾。近年、重水(D2O)を用いた新しいトレーサー法が開発され、月単位の測定が可能になった¹¹⁾。たんぱく質の分解を測定するのは、合成を測定する以上に技術的に複雑であり、ヒトの筋におけるたんぱく質の代謝を正確に測定するには測定法の一層の進歩が課題になる。

1．たんぱく質の合成

　骨格筋たんぱく質の恒常性を規定する2大要素は食事と運動である。食事で摂取したたんぱく質や他の栄養素由来のアミノ酸から、たんぱく質を合成する能力が体内にはあるが（同化作用）、必須アミノ酸は体内で合成することができないため必ず摂取する必要がある。飢餓時に肝臓で糖新生が行われる際には、筋たんぱく質が分解・利用される（異化作用）。食事や運動の有無に関わらず、筋ではたんぱく質の合成と分解が生じており、筋へのアミノ酸の供給は常に必要になる¹²⁾。食事によりインスリン分泌が促進されると、アミノ酸吸収とmTOR（mammalian Target Of Rapamycin）経路の活性化が起こり、たんぱく質合成が活性される⁹⁾。アミノ酸の中でも特に必須アミノ酸の一つであるロイシン摂取によるたんぱく質合成の活性化が報告されている¹³⁾。筋に対する機械的刺激はmTOR経路の活性化を介して、筋でのたんぱく質合成を促進する¹⁴⁾。

2．たんぱく質の分解

　たんぱく質の分解は、筋細胞の正常な分化や損傷した筋組織の除去に必要であるが、過剰なたんぱく質分解は筋萎縮につながりうる¹⁵⁾。生理的なたんぱく分解の例として、筋サテライト細胞（satellite cell）が、筋芽細胞（myoblast）、筋幹（myotube）へと分化するには、Pax3やPax7、MyoDなどの因子が、ユビキチン/プロテオソーム系によって適切に分解されなければならない。また食事や運動により筋の代謝活性は大きく変動し、酸化ストレスやReactive Oxygen Species（ROS）の産生が認められるが、これらは筋のオートファジーによって適切に処理される。

　一方、老年症候群やメタボリック症候群をはじめとする生活習慣病により、過剰な酸化ストレスやROSの産生、慢性炎症やインスリン抵抗性の惹起、ミトコンドリア機能不全などの変化が生じうるが、これらの変化はそれぞれたんぱく質分解や同化抵抗性を誘導し、筋萎縮の誘因になりうる^{16、17、18)}。

3：加齢にともなう筋の変化

　人体には600種類以上の筋が存在するとされ¹⁹⁾、加齢による筋萎縮が起きやすい部位と起きにくい部位があり、特に下肢の方が加齢による影響を受けやすいとされる^20、21)。40－89歳までの地域住民2,310人を対象にした調査では、大腿の筋面積の1年間あたりの減少率は男性で0.6%、女性で0.4%であり、男性で低下率がより高かった²²⁾。加齢に伴う筋力の低下には性差があり、握力の低下率も男性の方が高い²³⁾。75歳までの高齢者を対象にした観察研究では、男性では1年間あたり0.80－0.98%、女性では1年あたり0.64－0.70%の割合で筋量が失われ、男性では年に3－4%、女性では年に2.5－3%の割合で筋力が低下していた²⁴⁾。筋量の低下と比較して、筋力の低下の方が2－5倍も大きいことから、筋機能の低下を筋量の変化だけでは説明が出来ないため、近年、骨格筋の質の変化が注目されている²⁵⁾。

　筋線維は、ミトコンドリアをエネルギー源とする遅筋線維（タイプ1線維）と解糖系をエネルギー源とする速筋線維（タイプ2線維）に大別され、その比率は筋肉の部位や個体によって異なる^{26、27、28)}。速筋線維の割合が加齢とともに減少することが報告されているが^29、30)、男性の方が女性よりも速筋線維の割合が高いため³¹⁾、男性の方が女性よりも加齢の影響を受けやすいと考えられている。また、加齢に伴って同じタイプの筋線維が群を形成して分布するグルーピング現象が多く認められ、筋肉だけでなく筋に対する神経支配も変化しうる³²⁾。神経筋シナプスの形態変化が、筋量と筋力低下に至る比較的初期の段階で認められることも報告されている³³⁾。

　骨格筋への異所性脂肪の過剰な蓄積は、全身の代謝と筋機能を障害しうる。脂肪浸潤は加齢や不活発によって引き起こされることが示唆されている³⁴⁾。一方、持久運動に長けたマラソン選手などの骨格筋でも筋肉内脂肪量が増大している（アスリート・パラドックス）。筋内脂肪が骨格筋のインスリン感受性に与える影響に関して議論が分かれていたが³⁵⁾、脂肪構成成分の質によってインスリン抵抗性への影響が異なることが明らかにされ、筋肉内に蓄積した脂肪の質によって筋への影響が180度変わりうる可能性が示唆されている³⁶⁾。

4：サルコペニア

　サルコペニアは、加齢に伴って生じる骨格筋量と骨格筋力の低下に特徴づけられる。身体活動量の低下や低栄養などを基盤として、筋細胞老化（ミトコンドリア機能障害、アポトーシス活性化、オートファジー不全）、神経変性、ホルモンの変化などの要素が複雑に絡み合い、筋たんぱく質が分解の方向に傾き、筋修復が低下して誘導されうる。糖尿病や肥満などの生活習慣病は、慢性炎症や酸化ストレス、インスリン抵抗性や動脈硬化などの機序を介してサルコペニアの病態を悪化させる。

1．診断

　2010年にEWGSOP（European Working Group on Sarcopenia in Older People）はサルコペニアの定義と診断基準を発表した³⁷⁾。日本人を含めたアジア人を対象にしたAWGS（Asia Working Group for Sarcopenia）によるサルコペニアの独自基準も報告されている³⁸⁾。近年、EWGSOPとAWGSの基準はともに改定され、筋機能の評価を重視する考え方や、地域において早期発見に努めること、が強調されている^39、40)。

　サルコペニアのスクリーニングには簡便な指標が望ましい。SARC-Fはスクリーニングツールとして開発され⁴¹⁾、感度21%、特異度90%であり、偽陰性に注意が必要である⁴²⁾。下腿周囲長（calf circumference）は筋量減少の簡便なスクリーニングツールではあるが、サルコペニア肥満の症例では必ずしも下腿周囲径が低下していないことから注意を要する⁴³⁾。

　サルコペニアが疑われる場合には、筋力を測定する。歩行速度や身体機能と下肢の筋力は強い相関を示し、かつ下肢の筋力と握力は相関性が高いとされる^44、45)。日本人糖尿病患者を対象に、握力と心血管疾患との関連を評価した結果、握力低下は心血管疾患の発症と有意に相関した⁴⁶⁾。これらのことから、握力測定は簡便かつ定量的に行える筋力の評価方法と考えられている。握力値は測定機器の種類により多少ばらつくため、比較する際には、同じ測定器を用いる⁴⁷⁾。歩行速度と平均余命には正の相関があることから、筋機能の評価法として歩行速度も有用な指標になる⁴⁸⁾。

　筋肉の質の変化を評価する方法としてCTやMRI検査があり、脂肪沈着や線維化を評価することが出来る。超音波を用いた筋肉の評価も行われており、筋質の変化と予後や機能的予後との関連を明らかにすることが今後の課題になる^49、50)。サルコペニアの早期発見には、有効なバイオマーカーの確立が必要になる。近年、筋の老化において神経筋接合部（Neuro Muscular Junction：NMJ）の機能不全が早期から生じることが示されており、NMJで放出される分子がバイオマーカーになりうるか注目されている⁵¹⁾。

2．食事療法

　サルコペニアの治療に有効なエネルギー摂取量は確立されていないが、低栄養がリスクになることは広く支持されており、エネルギー摂取の不足には注意が必要である。肥満や糖尿病を合併する場合にも低栄養の症例が混在することが報告されており^52、53)、患者背景に応じて過不足のないエネルギー量を摂取する。

　アミノ酸（とくに分枝鎖アミノ酸）はmTORの活性化を介して、筋細胞でたんぱく質の同化を誘導する⁵⁴⁾。高齢者ではたんぱく質の同化が起きにくいことが知られている（anabolic resistance）⁵⁵⁾。これはアミノ酸のmTORへの反応性が低下していることに起因しており、骨格筋の主要な構成要素がたんぱく質であることから、たんぱく質を適切に摂取し、筋でのたんぱく質の合成と分解のバランスを保つ必要がある⁵⁶⁾。欧州栄養代謝学会（ESPEN）のガイドラインでは、高齢者の筋肉の量と機能を維持するためには、少なくとも1.0－1.2g/kg体重のたんぱく質摂取が推奨されている⁵⁷⁾。また、急性疾患または慢性疾患がある高齢者では1.2－1.5g/kg体重のたんぱく質摂取が望ましい。高齢糖尿病患者の追跡調査でも、1.0g/kg体重以上のたんぱく質摂取の群の方が、1.0g/kg体重未満の群と比べて膝進展力低下や身体機能低下が少ないことが報告されている⁵⁸⁾。

　加齢とともに腎機能低下を認めることがあり、高齢者では腎機能低下合併例が多く認められるが、たんぱく質摂取量を加減する必要はあるのだろうか。たんぱく質摂取が高齢者の腎機能を悪化させるか検討した結果、たんぱく質摂取量と加齢に伴う腎機能の低下とに関連は認められなかった⁵⁹⁾。顕性アルブミン尿がない糖尿病患者6,213人（平均年齢65歳）の追跡調査でも、たんぱく質摂取量の最も低い群ではむしろ、CKD（Chronic Kidney Disease）の悪化が認められた⁶⁰⁾。我が国のCKD患者にたんぱく質制限を行った結果、65歳以上ではたんぱく質の摂取が最も多い群で死亡のリスクが減少していた⁶¹⁾。これらのことから、高齢という理由だけでたんぱく質制限を画一的に行うことは見直されつつあり⁶²⁾、充分なたんぱく質を摂ることがサルコペニアの進展予防に資する可能性がある。

　たんぱく質の量と質は健康に重要だが年代によって影響が異なることが報告されている。65歳以下では動物性たんぱく質の摂取量の増加は全死亡と相関したが、高齢者では相関しなかった。一方で、植物性たんぱく質の摂取では全年代で死亡率の上昇は認められなかった⁶³⁾。たんぱく質の種類ごとの人体への影響に関しては未だ解明されていないため、現時点では、特定の食品由来のたんぱく質に極端に偏ることなく、肉類・魚・乳製品・卵・大豆製品など、様々な食品をバランス良く摂ることが望ましい。一日の各食事におけるたんぱく質摂取の配分にも注意を要する。たんぱく質の同化が起きるのに必要なたんぱく質摂取量には閾値があり、若年者ではたんぱく質の同化に必要なたんぱく質量を朝昼夕の各食事とも摂取出来ていたが、高齢者では夕食のみしか必要量に達しておらず、このことが骨格筋量低下に影響している可能性が示唆されている⁶⁴⁾。たんぱく質摂取不足が疑われる場合、朝や昼におかずを1品加えるなどの取り組みが有効な可能性がある。一方で、健常な高齢者がたんぱく質の摂取を強化しても、筋に対する維持効果は限定的とされる⁶⁵⁾。

3．運動療法

　運動の生理効果は、運動時に生じる急性効果と、運動を繰り返すことによって生じる慢性効果に分けることができる⁶⁶⁾。サルコペニアにおける運動介入の目標は、筋量・筋力・筋質を改善させ、身体機能を高めることである。高齢者に対する運動介入を実施したこれまでの研究をまとめると、筋力、筋量の順に改善しやすく、筋の質への影響に関しては不明な点が多い。サルコペニアに有効な運動療法は主に、運動による慢性効果を指している。

　有酸素運動はミトコンドリアにおけるATP産生を促して、代謝を活性化させる⁶⁷⁾。レジスタンス運動はたんぱく質の合成と分解を合成にシフトさせる⁶⁸⁾。また速筋線維優位に、筋サイズや筋断面積を改善させうる⁶⁹⁾。筋への脂肪浸潤を改善させることも報告されている⁷⁰⁾。これらの機序により、レジスタンス運動はサルコペニアの重要な治療になる^68、71)。レジスタンス運動は高齢者でも安全に行えてかつ筋力を改善させるのに有用であることが示されているが⁷²⁾、有酸素運動とレジスタンス運動を組み合わせることでより大きな効果が期待できる^73、74)。

　高齢者に対する運動の効果を検証したメタ解析によると、3ヶ月の運動介入であっても、筋力は改善し得る⁷⁵⁾。高齢者では、強度の高いレジスタンス運動を行えない場合や本人が望まないことも経験するが、強度が高いレジスタンス運動の方が効果的とされる⁷⁶⁾。上肢よりも下肢の筋肉の方が速筋を多く含み、サルコペニアの影響を受けやすいので、これらの筋を中心に強化する。

　12週間の運動によって獲得した筋量・筋力は、その後の12週間の運動休止により半減、24週間の休止によりほとんど消失する^{70、77、78)}。効果的な運動療法であっても、それが継続されなければ、筋への良い効果は限定的であり、患者の行動変容を促す運動プログラムの作成などの工夫が必要である。また、個別のアプローチだけでなく、地域社会や入院患者に対する集団へのアプローチも重要になる。

4．薬物療法

　現時点では、効果が確立された薬物治療は存在しないが⁷⁹⁾、大腿四頭筋力は血中テストステロン濃度と正の相関を示すことや⁸⁰⁾、高齢男性にアンドロゲンを投与するとサルコペニアが改善すること、が報告されている⁸¹⁾。テストステロンはたんぱく合成の増加、たんぱく質分解の減少、筋サテライト細胞の活性化による筋細胞の肥大に寄与するとされ、加齢に伴う濃度の低下がサルコペニアの病態に関与している可能性がある⁸²⁾。血中テストステロンは加齢とともに減少するが⁸³⁾、前立腺疾患などへの悪影響の観点から補充療法には是非がある。Insulin-like growth factor-1(IGF-1)も加齢とともに低下し、インスリンシグナルの変化を介してサルコペニアの病態に関与すると考えられている^84、85)。

　高齢糖尿病患者の観察研究ではメトホルミンなどのインスリン抵抗性改善薬の使用は筋肉量の減少を抑制したと報告されている⁸⁶⁾。また、メトホルミンを使用していた高齢糖尿病患者では、サルコペニアやフレイル指標が減少しており⁸⁷⁾、同じ研究グループがメトホルミンの効果を検討した小規模な介入研究では、フレイルに至っていない高齢者にメトホルミン1,500mg/日を16週間使用すると歩行速度が改善したとされる⁸⁸⁾。2型糖尿病患者でメトホルミン使用群とSU使用群を比較した観察研究では、メトホルミン使用群では死亡率が抑制されていたが⁸⁹⁾、この効果はフレイルのない患者群のみで認められており、フレイルの患者群では認められなかった。メトホルミンが筋や老化に対して保護的に作用することが示唆されるが、その効果は患者背景により異なる可能性がある。また近年、メトホルミンと類似構造も持つimegliminが糖尿病治療薬として開発された⁹⁰⁾。ミトコンドリア機能を改善させる可能性が注目されており、骨格筋への影響にも関心が集まっている。

5：中年期以降におけるフレイル・サルコペニア対策の重要性

　栄養の効果や影響は年齢によって変化しうる。たんぱく質摂取と死亡リスクの関連は65歳を境に逆転することが報告されている⁶³⁾。50歳以上の一般住民6,381人を対象にしたこの研究では、65歳以下ではたんぱく質摂取量が増えるほど死亡リスクが高くなるが、66歳以上では摂取量が少ないほど死亡リスクが高くなっていた。高齢の糖尿病患者で地中海食と身体機能の関連を検討した研究では、後期高齢者では地中海食の実践が高い群ほど身体機能の改善が高いが、前期高齢者では食事による良い影響は見えにくい⁹¹⁾。これらのことから、中年期以降のどこかの時点でフレイル・サルコペニアの予防対策を強化するという視点が大切になる。フレイル・サルコペニア対策へシフトする明確な基準は存在しないが、前期高齢者から後期高齢者へ移行していくにつれて、低栄養やフレイル・サルコペニアを積極的にスクリーニングしていくのが望ましい¹⁸⁾。

6：結語

　本年度から高齢者のフレイル検診が始まり、地域の自治体や医師会によるフレイル対策が計画され、サルコペニアは認知症とともに最も注力すべき疾患となっている。また新型コロナウイルス感染症の流行に伴って、自宅への引きこもり、受診控え、ADL（Activity of Daily Living）の悪化、慢性疾患のコントロール悪化が懸念されている⁹²⁾。筋研究の一層の進展とともに、積極的包括的な予防の取り組みがますます重要になる。

文献

プロフィール

大村　卓也（おおむら　たくや）

東京都健康長寿医療センター 老年病態研究チーム

最終学歴

2012年　筑波大学医学類卒

主な職歴

2012年　東京都健康長寿医療センター初期研修医　2015年　東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科　2018年　日本学術振興会特別研究員　2019年　東京都健康長寿医療センター研究所研究員　現在に至る

専門分野

骨格筋の質に注目した老化と代謝の研究

重本　和宏（しげもと　かずひろ）

東京都健康長寿医療センター 副所長

最終学歴

1982年　山口大学医学部卒

主な職歴

1982年　千葉大学大学院医学研究科　1986年　東京都老人総合研究所研究員　1989年　国立予防衛生研究所研究員　1992年　英国Ludwig Cancer Research研究員　1996年　愛媛大学医学部助教授　2009年　東京都健康長寿医療センター研究部長　2018年　同・副所長、東京農工大学客員教授（併任）　現在に至る

専門分野

老年医学、基礎老化研究、神経科学および神経学